Direttiva 2009/120/CE della Commissione

Commission Directive 2009/120/EC

del 14 settembre 2009

of 14 September 2009

che modifica la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate

amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use as regards advanced therapy medicinal products

(Testo rilevante ai fini del SEE)

(Text with EEA relevance)

LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

visto il trattato che istituisce la Comunità europea,

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

vista la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano [1], in particolare l'articolo 120,

Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [1], and in particular Article 120 thereof,

considerando quanto segue:

Whereas:

(1) I medicinali per uso umano possono essere immessi in commercio solamente se l'autorità competente ha rilasciato un'autorizzazione all'immissione in commercio in base a un dossier di domanda contenente i risultati delle prove effettuate sui medicinali in questione.

(1) Medicinal products for human use may only be placed on the market if a marketing authorisation has been delivered by a competent authority on the basis of an application dossier containing the results of tests and trials carried out on the products concerned.

(2) L'allegato I della direttiva 2001/83/CE fissa i requisiti scientifici e tecnici particolareggiati relativi alle prove dei medicinali per uso umano in rapporto ai quali vanno valutate la qualità, la sicurezza e l'efficacia del medicinale. Tali requisiti scientifici e tecnici particolareggiati devono essere regolarmente adeguati al progresso scientifico e tecnico.

(2) Annex I to Directive 2001/83/EC lays down detailed scientific and technical requirements regarding the testing of medicinal products for human use against which the quality, safety and efficacy of the medicinal product should be assessed. Those detailed scientific and technical requirements should be regularly adapted to take account of scientific and technical progress.

(3) Considerando i progressi scientifici e tecnici nel campo delle terapie avanzate, oggetto del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate recante modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004 [2], occorre assicurare l'adeguamento dell'allegato I. È necessario aggiornare le definizioni nonché i requisiti scientifici e tecnici particolareggiati per i medicinali di terapia genica e per quelli di terapia cellulare somatica. È inoltre opportuno stabilire requisiti scientifici e tecnici particolareggiati per i prodotti di ingegneria tessutale nonché per i medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi e medicinali per terapie avanzate combinate.

(3) Due to scientific and technical progress in the field of advanced therapies, as reflected in Regulation (EC) No 1394/2007 of the European Parliament and of the Council of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 [2], it is appropriate to adapt Annex I. The definitions and detailed scientific and technical requirements for gene therapy medicinal products and somatic cell therapy medicinal products should be updated. Moreover, detailed scientific and technical requirements should be established for tissue engineered products, as well as for advanced therapy medicinal product containing devices and combined advanced therapy medicinal products.

(4) Le misure di cui alla presente direttiva sono conformi al parere del comitato permanente per i medicinali per uso umano,

(4) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,

HA ADOTTATO LA PRESENTE DIRETTIVA:

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

Articolo 1

Article 1

L'allegato I, parte IV, della direttiva 2001/83/CE è sostituito dall'allegato della presente direttiva.

Part IV of Annex I to Directive 2001/83/EC is replaced by the text set out in the Annex to this Directive.

Articolo 2

Article 2

1. Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative, regolamentari e amministrative necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro il 5 aprile 2010. Essi comunicano immediatamente alla Commissione il testo di tali disposizioni nonché una tavola di concordanza tra queste ultime e la presente direttiva.

1. Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 5 April 2010 at the latest. They shall forthwith communicate to the Commission the text of those provisions and a correlation table between those provisions and this Directive.

Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contengono un riferimento alla presente direttiva o sono corredate di un siffatto riferimento all'atto della pubblicazione ufficiale. Le modalità del riferimento sono decise dagli Stati membri.

When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.

2. Gli Stati membri comunicano alla Commissione il testo delle disposizioni essenziali di diritto interno adottate nella materia disciplinata dalla presente direttiva.

2. Member States shall communicate to the Commission the text of the main provisions of national law which they adopt in the field covered by this Directive.

Articolo 3

Article 3

La presente direttiva entra in vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.

This Directive shall enter into force on the 20th day following its publication in the Official Journal of the European Union.

Articolo 4

Article 4

Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.

This Directive is addressed to the Member States.

Fatto a Bruxelles, il 14 settembre 2009.

Done at Brussels, 14 September 2009.

Per la Commissione

For the Commission

Günter Verheugen

Günter Verheugen

Vicepresidente

Vice-President

[1] GU L 311 del 28.11.2001, pag. 67.

[1] OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.

[2] GU L 324 del 10.12.2007, pag. 121.

[2] OJ L 324, 10.12.2007, p. 121.

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ALLEGATO

ANNEX

"PARTE IV

"PART IV

MEDICINALI PER TERAPIE AVANZATE

ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS

1. INTRODUZIONE

1. INTRODUCTION

Le domande di autorizzazione all'immissione in commercio dei medicinali per terapie avanzate, di cui all'articolo 2, paragrafo 1, lettera a), del regolamento (CE) n. 1394/2007, devono attenersi ai requisiti di formato (moduli 1, 2, 3, 4 e 5) contenuti nella parte I del presente allegato.

Marketing authorisation applications for advanced therapy medicinal products, as defined in point (a) of Article 2(1) of Regulation (EC) No 1394/2007, shall follow the format requirements (Modules 1, 2, 3, 4 and 5) described in Part I of this Annex.

Si applicano i requisiti tecnici relativi ai moduli 3, 4 e 5 per i medicinali di origine biologica, descritti nella parte I del presente allegato. I requisiti specifici per i medicinali per terapie avanzate di cui alle sezioni 3, 4 e 5 della presente parte illustrano le modalità di applicazione dei requisiti della parte I a tali medicinali. Inoltre, se del caso e considerando le specificità dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari.

The technical requirements for Modules 3, 4 and 5 for biological medicinal products, as described in Part I of this Annex, shall apply. The specific requirements for advanced therapy medicinal products described in sections 3, 4 and 5 of this part explain how the requirements in Part I apply to advanced therapy medicinal products. In addition, where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.

Data la natura specifica dei medicinali per terapie avanzate, può essere applicato un approccio basato sul rischio per determinare il volume dei dati sulla qualità e dei dati non clinici e clinici da includere nella domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, conformemente agli orientamenti scientifici relativi alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia dei medicinali di cui al punto 4 dell'introduzione dal titolo "Introduzione e principi generali".

Due to the specific nature of advanced therapy medicinal products, a risk-based approach may be applied to determine the extent of quality, non-clinical and clinical data to be included in the marketing authorisation application, in accordance with the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products referred to in point 4 of the "Introduction and general principles".

L'analisi dei rischi può riguardare l'intero sviluppo. I fattori di rischio che possono essere considerati comprendono: l'origine delle cellule (autologhe, allogeniche, xenogeniche), la capacità di proliferare e/o differenziarsi e indurre una risposta immunitaria, il livello di manipolazione cellulare, la combinazione delle cellule con molecole bioattive o materiali strutturali, la natura dei medicinali di terapia genica, la capacità di replicazione dei virus o microrganismi per uso in vivo, il livello di integrazione delle sequenze di acidi nucleici o dei geni nel genoma, la funzionalità a lungo termine, il rischio di oncogenicità e le modalità di somministrazione o uso.

The risk analysis may cover the entire development. Risk factors that may be considered include: the origin of the cells (autologous, allogeneic, xenogeneic), the ability to proliferate and/or differentiate and to initiate an immune response, the level of cell manipulation, the combination of cells with bioactive molecules or structural materials, the nature of the gene therapy medicinal products, the extent of replication competence of viruses or micro-organisms used in vivo, the level of integration of nucleic acids sequences or genes into the genome, the long time functionality, the risk of oncogenicity and the mode of administration or use.

Nell'analisi dei rischi è possibile considerare anche, ove pertinenti e disponibili, i dati non clinici e clinici e l'esperienza con altri medicinali correlati per terapie avanzate.

Relevant available non-clinical and clinical data or experience with other, related advanced therapy medicinal products may also be considered in the risk analysis.

Qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato deve essere scientificamente giustificato nel modulo 2 del dossier di domanda. L'analisi dei rischi sopra descritta, ove applicata, deve inoltre essere inclusa e descritta nel modulo 2. In tal caso, vanno esaminate la metodologia seguita, la natura dei rischi identificati e le implicazioni dell'approccio basato sul rischio per il programma di sviluppo e valutazione; occorre descrivere anche qualsiasi scostamento dai requisiti del presente allegato derivante dall'analisi dei rischi.

Any deviation from the requirements of this Annex shall be scientifically justified in Module 2 of the application dossier. The risk analysis described above, when applied, shall also be included and described in Module 2. In this case, the methodology followed, the nature of the identified risks and the implications of the risk based approach for the development and evaluation program shall be discussed and any deviations from the requirements of this Annex resulting from the risk analysis shall be described.

2. DEFINIZIONI

2. DEFINITIONS

Ai fini del presente allegato, oltre alle definizioni di cui al regolamento (CE) n. 1394/2007, si applicano le definizioni di cui alle sezioni 2.1 e 2.2.

For the purposes of this Annex, in addition to the definitions laid down in Regulation (EC) No 1394/2007, the definitions set out in sections 2.1 and 2.2 shall apply.

2.1. Medicinale di terapia genica

2.1. Gene therapy medicinal product

Per medicinale di terapia genica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:

Gene therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:

a) contiene una sostanza attiva che contiene a sua volta o consiste di un acido nucleico ricombinante usato sugli esseri umani o ad essi somministrato al fine di regolare, riparare, sostituire, aggiungere o eliminare una sequenza genetica;

(a) it contains an active substance which contains or consists of a recombinant nucleic acid used in or administered to human beings with a view to regulating, repairing, replacing, adding or deleting a genetic sequence;

b) il suo effetto terapeutico, profilattico o diagnostico è direttamente collegato alla sequenza di acido nucleico ricombinante in esso contenuta o al prodotto dell'espressione genetica di tale sequenza.

(b) its therapeutic, prophylactic or diagnostic effect relates directly to the recombinant nucleic acid sequence it contains, or to the product of genetic expression of this sequence.

I medicinali di terapia genica non comprendono i vaccini contro le malattie infettive.

Gene therapy medicinal products shall not include vaccines against infectious diseases.

2.2. Medicinale di terapia cellulare somatica

2.2. Somatic cell therapy medicinal product

Per medicinale di terapia cellulare somatica si intende un medicinale di origine biologica con le seguenti caratteristiche:

Somatic cell therapy medicinal product means a biological medicinal product which has the following characteristics:

a) contiene o consiste di cellule o tessuti che sono stati sottoposti a una rilevante manipolazione così da alterare le caratteristiche biologiche, le funzioni fisiologiche o le proprietà strutturali in riferimento all'uso clinico proposto, oppure contiene o consiste di cellule o tessuti che non sono destinati a essere usati per le stesse funzioni essenziali nel ricevente e nel donatore;

(a) contains or consists of cells or tissues that have been subject to substantial manipulation so that biological characteristics, physiological functions or structural properties relevant for the intended clinical use have been altered, or of cells or tissues that are not intended to be used for the same essential function(s) in the recipient and the donor;

b) è presentato come atto a trattare, prevenire o diagnosticare una malattia mediante l'azione farmacologica, immunologica o metabolica delle sue cellule o dei suoi tessuti, oppure è usato sugli esseri umani o è loro somministrato a tal fine.

(b) is presented as having properties for, or is used in or administered to human beings with a view to treating, preventing or diagnosing a disease through the pharmacological, immunological or metabolic action of its cells or tissues.

Ai fini della lettera a), le manipolazioni elencate in particolare nell'allegato I del regolamento (CE) n. 1394/2007 non sono da considerare manipolazioni rilevanti.

For the purposes of point (a), the manipulations listed in Annex I to Regulation (EC) No 1394/2007, in particular, shall not be considered as substantial manipulations.

3. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 3

3. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 3

3.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

3.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

È necessario fornire una descrizione del sistema di tracciabilità che il titolare di un'autorizzazione all'immissione in commercio intende istituire e gestire al fine di garantire la tracciabilità del singolo prodotto, delle materie prime e dei materiali sussidiari in esso contenuti, incluse tutte le sostanze che entrano in contatto con le cellule o i tessuti, attraverso le fasi di approvvigionamento, fabbricazione, imballaggio, magazzinaggio, trasporto, fino alla consegna all'ospedale, all'istituto o all'ambulatorio privato in cui il prodotto è utilizzato.

A description of the traceability system that the marketing authorisation holder intends to establish and maintain to ensure that the individual product and its starting and raw materials, including all substances coming into contact with the cells or tissues it may contain, can be traced through the sourcing, manufacturing, packaging, storage, transport and delivery to the hospital, institution or private practice where the product is used, shall be provided.

Il sistema di tracciabilità deve essere complementare e compatibile con le prescrizioni di cui alla direttiva 2004/23/CE del Parlamento europeo e del Consiglio [*], relativamente a cellule e tessuti umani diversi dalle cellule ematiche, e alla direttiva 2002/98/CE, relativamente alle cellule ematiche di origine umana.

The traceability system shall be complementary to, and compatible with, the requirements established in Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council [*], as regards human cells and tissues other than blood cells, and Directive 2002/98/EC, as regards human blood cells.

3.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

3.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products

3.2.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime

3.2.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials

3.2.1.1. Medicinale di terapia genica contenente una o più sequenze di acido nucleico ricombinante oppure uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati

3.2.1.1. Gene therapy medicinal product containing recombinant nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es)

Il medicinale finito consiste di una o più sequenze di acido nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati formulati nel loro contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito può essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo.

The finished medicinal product shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es) formulated in their final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device.

La sostanza attiva consiste di una o più sequenze di acido nucleico oppure di uno o più virus o microrganismi geneticamente modificati.

The active substance shall consist of nucleic acid sequence(s) or genetically modified microorganism(s) or virus(es).

3.2.1.2. Medicinale di terapia genica contenente cellule geneticamente modificate

3.2.1.2. Gene therapy medicinal product containing genetically modified cells

Il medicinale finito consiste di cellule geneticamente modificate formulate nel contenitore primario definitivo per l'uso medico previsto. Il medicinale finito può essere combinato con un dispositivo medico o con un dispositivo medico impiantabile attivo.

The finished medicinal product shall consist of genetically modified cells formulated in the final immediate container for the intended medical use. The finished medicinal product may be combined with a medical device or active implantable medical device.

La sostanza attiva consiste di cellule geneticamente modificate da uno dei prodotti precedentemente descritti alla sezione 3.2.1.1.

The active substance shall consist of cells genetically modified by one of the products described in section 3.2.1.1 above.

3.2.1.3. Nel caso di prodotti che consistono di virus o vettori virali, le materie prime devono essere i componenti da cui è ottenuto il vettore virale, cioè il virus primario/la semenza del vettore virale o i plasmidi usati per la transfezione delle cellule di packaging, e la banca cellulare primaria (master cell bank) della linea cellulare di packaging.

3.2.1.3. In the case of products consisting of viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components from which the viral vector is obtained, i.e. the master virus vector seed or the plasmids used to transfect the packaging cells and the master cell bank of the packaging cell line.

3.2.1.4. Nel caso di prodotti che consistono di plasmidi, vettori non virali e microrganismi geneticamente modificati diversi dai virus o dai vettori virali, le materie prime devono essere i componenti usati per generare la cellula produttrice (il plasmide), i batteri ospite e la banca cellulare primaria delle cellule microbiche ricombinanti.

3.2.1.4. In the case of products consisting of plasmids, non-viral vectors and genetically modified microorganism(s) other than viruses or viral vectors, the starting materials shall be the components used to generate the producing cell, i.e. the plasmid, the host bacteria and the master cell bank of recombinant microbial cells.

3.2.1.5. Nel caso di cellule geneticamente modificate, le materie prime devono essere i componenti usati per ottenere le cellule geneticamente modificate, cioè le materie prime per la produzione del vettore, il vettore e le cellule animali o umane. I principi delle buone prassi di fabbricazione si applicano dal sistema di banca cellulare usato per produrre il vettore in poi.

3.2.1.5. In the case of genetically modified cells, the starting materials shall be the components used to obtain the genetically modified cells, i.e. the starting materials to produce the vector, the vector and the human or animal cells. The principles of good manufacturing practice shall apply from the bank system used to produce the vector onwards.

3.2.2. Requisiti specifici

3.2.2. Specific requirements

Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.

In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply:

a) Occorre presentare informazioni concernenti tutte le materie prime usate per la fabbricazione della sostanza attiva, compresi i prodotti necessari alla modificazione genetica delle cellule umane o animali nonché, se del caso, alla successiva coltura e conservazione delle cellule geneticamente modificate, prendendo in considerazione la possibile assenza di fasi di purificazione.

(a) information shall be provided on all the starting materials used for the manufacture of the active substance, including the products necessary for the genetic modification of human or animal cells and, as applicable, subsequent culture and preservation of the genetically modified cells, taking into consideration the possible absence of purification steps;

b) Per i prodotti contenenti un microrganismo o un virus è necessario fornire dati relativi alla modificazione genetica, all'analisi di sequenza, all'attenuazione della virulenza, al tropismo per tipi specifici di cellule e tessuti, alla dipendenza del microrganismo o del virus dal ciclo cellulare, alla patogenicità e alle caratteristiche del ceppo parentale.

(b) for products containing a microorganism or a virus, data on the genetic modification, sequence analysis, attenuation of virulence, tropism for specific tissues and cell types, cell cycle dependence of the microorganism or virus, pathogenicity and characteristics of the parental strain shall be provided;

c) Nelle sezioni pertinenti del dossier vanno descritte le impurità relative al processo e quelle relative al prodotto, in particolare i contaminanti virali competenti per la replicazione (Replication Competent Virus) se il vettore è destinato a essere non competente per la replicazione.

(c) process-related impurities and product-related impurities shall be described in the relevant sections of the dossier, and in particular replication competent virus contaminants if the vector is designed to be replication incompetent;

d) Si deve assicurare la quantificazione delle differenti forme di plasmidi durante tutta la durata di validità del prodotto.

(d) for plasmids, quantification of the different plasmid forms shall be undertaken throughout the shelf life of the product;

e) Per le cellule geneticamente modificate, occorre effettuare prove per verificare le caratteristiche delle cellule precedentemente e successivamente alla modificazione genetica nonché prima e dopo ogni successiva procedura di congelamento o conservazione.

(e) for genetically modified cells, the characteristics of the cells before and after the genetic modification, as well as before and after any subsequent freezing/storage procedures, shall be tested.

Per le cellule geneticamente modificate, oltre ai requisiti specifici per i medicinali di terapia genica, si applicano i requisiti qualitativi per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale (cfr. sezione 3.3).

For genetically modified cells, in addition to the specific requirements for gene therapy medicinal products, the quality requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products (see section 3.3) shall apply.

3.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale

3.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products

3.3.1. Introduzione: prodotto finito, sostanza attiva e materie prime

3.3.1. Introduction: finished product, active substance and starting materials

Il medicinale finito consiste della sostanza attiva formulata nel suo contenitore primario per l'uso medico previsto e nella sua combinazione finale per i medicinali per terapie avanzate combinate.

The finished medicinal product shall consist of the active substance formulated in its immediate container for the intended medical use, and in its final combination for combined advanced therapy medicinal products.

La sostanza attiva è composta di cellule e/o tessuti prodotti dall'ingegneria cellulare o tessutale.

The active substance shall be composed of the engineered cells and/or tissues.

Sostanze supplementari (ad esempio supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole e/o altri componenti) combinate con le cellule manipolate di cui formano parte integrante si considerano materie prime, anche se non di origine biologica.

Additional substances (e.g. scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules and/or other components) which are combined with manipulated cells of which they form an integral part shall be considered as starting materials, even if not of biological origin.

I materiali usati nella fabbricazione della sostanza attiva (ad esempio terreni di coltura, fattori di crescita) non destinati a costituire parte della medesima sono considerati materiali sussidiari.

Materials used during the manufacture of the active substance (e.g. culture media, growth factors) and that are not intended to form part of the active substance shall be considered as raw materials.

3.3.2. Requisiti specifici

3.3.2. Specific requirements

Oltre ai requisiti di cui alle sezioni 3.2.1 e 3.2.2 della parte I del presente allegato, si applicano i seguenti requisiti.

In addition to the requirements set out in sections 3.2.1 and 3.2.2 of Part I of this Annex, the following requirements shall apply:

3.3.2.1. Materie prime

3.3.2.1. Starting materials

a) Vanno fornite informazioni sintetiche relative alla donazione, all'approvvigionamento e al controllo, conformemente alla direttiva 2004/23/CE, delle cellule e dei tessuti umani impiegati come materie prime. Nel caso dell'impiego di tessuti o cellule malati (ad esempio tessuti tumorali) come materie prime, ne va giustificato l'uso.

(a) Summary information shall be provided on donation, procurement and testing of the human tissue and cells used as starting materials and made in accordance with Directive 2004/23/EC. If non-healthy cells or tissues (e.g. cancer tissue) are used as starting materials, their use shall be justified.

b) Se si riuniscono popolazioni di cellule allogeniche, occorre descrivere le strategie di pooling e le misure per garantire la tracciabilità.

(b) If allogeneic cell populations are being pooled, the pooling strategies and measures to ensure traceability shall be described.

c) La potenziale variabilità introdotta tramite le cellule e i tessuti umani o animali va esaminata nel quadro della convalida del processo di fabbricazione, della caratterizzazione della sostanza attiva e del prodotto finito, dello sviluppo dei dosaggi, della definizione delle specifiche e della stabilità.

(c) The potential variability introduced through the human or animal tissues and cells shall be addressed as part of the validation of the manufacturing process, characterisation of the active substance and the finished product, development of assays, setting of specifications and stability.

d) Per i prodotti cellulari xenogenici, vanno fornite informazioni sull'origine degli animali (tra cui provenienza geografica, tipo di allevamento ed età), sui criteri specifici di accettabilità, sulle misure atte a prevenire e monitorare le infezioni negli animali fonte/donatori, sulle prove condotte sugli animali per verificare la presenza di agenti infettivi, compresi i microrganismi e i virus trasmessi verticalmente, nonché le prove dell'adeguatezza delle strutture riservate agli animali.

(d) For xenogeneic cell-based products, information on the source of animals (such as geographical origin, animal husbandry, age), specific acceptance criteria, measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals, testing of the animals for infectious agents, including vertically transmitted micro-organisms and viruses, and evidence of the suitability of the animal facilities shall be provided.

e) Per i prodotti cellulari derivati da animali geneticamente modificati, vanno descritte le specifiche caratteristiche delle cellule relative alla modificazione genetica. Va fornita una descrizione dettagliata del metodo di creazione e di caratterizzazione dell'animale transgenico.

(e) For cell-based products derived from genetically modified animals, the specific characteristics of the cells related to the genetic modification shall be described. A detailed description of the method of creation and the characterisation of the transgenic animal shall be provided.

f) Per la modificazione genetica delle cellule, si applicano i requisiti tecnici di cui alla sezione 3.2.

(f) For the genetic modification of the cells, the technical requirements specified in section 3.2 shall apply.

g) Occorre descrivere e giustificare il protocollo delle prove effettuate su ogni altra sostanza supplementare (supporti, matrici, dispositivi, biomateriali, biomolecole o altri componenti) che viene associata a cellule prodotte dall'ingegneria cellulare di cui costituisce parte integrante.

(g) The testing regimen of any additional substance (scaffolds, matrices, devices, biomaterials, biomolecules or other components), which are combined with engineered cells of which they form an integral part, shall be described and justified.

h) Per supporti, matrici e dispositivi che rientrano nella definizione di dispositivo medico o di dispositivo medico impiantabile attivo, vanno fornite le informazioni di cui alla sezione 3.4 per la valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate.

(h) For scaffolds, matrices and devices that fall under the definition of a medical device or active implantable medical device, the information required under section 3.4 for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided.

3.3.2.2. Processo di fabbricazione

3.3.2.2. Manufacturing process

a) Il processo di fabbricazione deve essere convalidato per garantire la corrispondenza dei lotti e dei processi, l'integrità funzionale delle cellule durante la fabbricazione e il trasporto, fino al momento dell'applicazione o della somministrazione, nonché il corretto stato di differenziazione.

(a) The manufacturing process shall be validated to ensure batch and process consistency, functional integrity of the cells throughout manufacturing and transport up to the moment of application or administration, and proper differentiation state.

b) Se la coltura delle cellule avviene direttamente in o su una matrice, un supporto o un dispositivo, vanno fornite informazioni sulla convalida del processo di coltura cellulare per quanto concerne la crescita cellulare, la funzione e l'integrità dell'associazione.

(b) If cells are grown directly inside or on a matrix, scaffold or device, information shall be provided on the validation of the cell culture process with respect to cell-growth, function and integrity of the combination.

3.3.2.3. Strategia di controllo e caratterizzazione

3.3.2.3. Characterisation and control strategy

a) Vanno comunicate le informazioni relative alla caratterizzazione della popolazione cellulare o della miscela cellulare in termini di identità, purezza (ad esempio la presenza di agenti microbici avventizi e contaminanti cellulari), vitalità, potenza, cariologia, tumorigenicità e adeguatezza per l'uso medicinale previsto. Occorre dimostrare la stabilità genetica delle cellule.

(a) Relevant information shall be provided on the characterisation of the cell population or cell mixture in terms of identity, purity (e.g. adventitious microbial agents and cellular contaminants), viability, potency, karyology, tumourigenicity and suitability for the intended medicinal use. The genetic stability of the cells shall be demonstrated.

b) Si forniscono informazioni qualitative e, ove possibile, quantitative relative alle impurità legate al prodotto e al processo nonché relative a qualsiasi materiale in grado di dar luogo a prodotti di degradazione. Il livello di impurità determinato va giustificato.

(b) Qualitative and, where possible, quantitative information on product- and process-related impurities, as well as on any material capable of introducing degradation products during production, shall be provided. The extent of the determination of impurities shall be justified.

c) Se determinate prove ai fini del rilascio non possono essere effettuate sulla sostanza attiva o sul prodotto finito ma soltanto sugli intermedi principali e/o come controlli in corso di fabbricazione, vanno indicate le relative giustificazioni.

(c) If certain release tests cannot be performed on the active substance or finished product, but only on key intermediates and/or as in-process testing, this shall be justified.

d) Se sono presenti molecole biologicamente attive (quali fattori di crescita, citochine) come componenti del prodotto cellulare, vanno caratterizzati l'impatto e l'interazione che esse hanno con altri componenti della sostanza attiva.

(d) Where biologically active molecules (such as growth factors, cytokines) are present as components of the cell-based product, their impact and interaction with other components of the active substance shall be characterised.

e) Se una struttura tridimensionale è parte della funzione prevista, lo stato di differenziazione, l'organizzazione strutturale e funzionale delle cellule e, se del caso, la matrice extracellulare generata rientrano nella caratterizzazione di tali prodotti cellulari. Ove necessario, studi non clinici completano la caratterizzazione fisico-chimica.

(e) Where a three-dimensional structure is part of the intended function, the differentiation state, structural and functional organisation of the cells and, where applicable, the extracellular matrix generated shall be part of the characterisation for these cell-based products. Where needed, non-clinical investigations shall complement the physicochemical characterisation.

3.3.2.4. Eccipienti

3.3.2.4. Excipients

Per gli eccipienti impiegati nei medicinali a base di cellule o tessuti (ad esempio i componenti del terreno di trasporto), si applicano i requisiti per i nuovi eccipienti di cui alla parte I del presente allegato, a meno che non esistano dati relativi alle interazioni tra le cellule o i tessuti e gli eccipienti.

For excipient(s) used in cell or tissue-based medicinal products (e.g. the components of the transport medium), the requirements for novel excipients, as laid down in Part I of this Annex, shall apply, unless data exists on the interactions between the cells or tissues and the excipients.

3.3.2.5. Studi di sviluppo del prodotto

3.3.2.5. Developmental studies

La descrizione del programma di sviluppo del prodotto deve comprendere la scelta dei materiali e dei processi. In particolare, va analizzata l'integrità della popolazione cellulare nella formulazione finale.

The description of the development program shall address the choice of materials and processes. In particular, the integrity of the cell population as in the final formulation shall be discussed.

3.3.2.6. Materiali di riferimento

3.3.2.6. Reference materials

Uno standard di riferimento, attinente e specifico per la sostanza attiva e/o il prodotto finito, va documentato e caratterizzato.

A reference standard, relevant and specific for the active substance and/or the finished product, shall be documented and characterised.

3.4. Prescrizioni specifiche per i medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi

3.4. Specific requirements for advanced therapy medicinal products containing devices

3.4.1. Medicinali per terapie avanzate contenenti dispositivi medici, biomateriali, supporti o matrici di cui all'articolo 7 del regolamento (CE) n. 1394/2007

3.4.1. Advanced therapy medicinal product containing devices as referred to in Article 7 of Regulation (EC) No 1394/2007

Va fornita una descrizione delle caratteristiche fisiche e dell'azione esplicata dal prodotto e una descrizione dei metodi di progettazione del prodotto.

A description of the physical characteristics and performance of the product and a description of the product design methods shall be provided.

Vanno descritte l'interazione e la compatibilità tra geni, cellule e/o tessuti e i componenti strutturali.

The interaction and compatibility between genes, cells and/or tissues and the structural components shall be described.

3.4.2. Medicinali per terapie avanzate combinate di cui all'articolo 2, paragrafo 1, lettera d), del regolamento (CE) n. 1394/2007

3.4.2. Combined advanced therapy medicinal products as defined in Article 2(1)(d) of Regulation (EC) No 1394/2007

Per la parte cellulare o tessutale del medicinale per terapie avanzate combinate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale di cui alla sezione 3.3; in caso di cellule geneticamente modificate si applicano i requisiti specifici previsti per i medicinali di terapia genica di cui alla sezione 3.2.

For the cellular or tissue part of the combined advanced therapy medicinal product, the specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products set out in section 3.3 shall apply and, in the case of genetically modified cells, the specific requirements for gene therapy medicinal products set out in section 3.2 shall apply.

Il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo può costituire parte integrante della sostanza attiva. Se il dispositivo medico o il dispositivo medico impiantabile attivo è associato alle cellule al momento della fabbricazione, dell'applicazione o della somministrazione del prodotto finito, esso si considera parte integrante del prodotto finito.

The medical device or the active implantable medical device may be an integral part of the active substance. Where the medical device or active implantable medical device is combined with the cells at the time of the manufacture or application or administration of the finished products, they shall be considered as an integral part of the finished product.

Vanno fornite informazioni relative al dispositivo medico o al dispositivo medico impiantabile attivo (il quale costituisce parte integrante della sostanza attiva o del prodotto finito) pertinenti ai fini della valutazione del medicinale per terapie avanzate combinate. Tali informazioni comprendono quanto segue:

Information related to the medical device or the active implantable medical device (which is an integral part of the active substance or of the finished product) which is relevant for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product shall be provided. This information shall include:

a) informazioni sulla scelta e sulla funzione prevista del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile nonché una dimostrazione della compatibilità del dispositivo con altri componenti del prodotto;

(a) information on the choice and intended function of the medical device or implantable medical device and demonstration of compatibility of the device with other components of the product;

b) prove della conformità della parte costituita dal dispositivo medico ai requisiti essenziali di cui all'allegato I della direttiva 93/42/CEE del Consiglio [**] oppure prove della conformità della parte costituita dal dispositivo medico impiantabile attivo ai requisiti essenziali di cui all'allegato 1 della direttiva 90/385/CEE del Consiglio [***];

(b) evidence of conformity of the medical device part with the essential requirements laid down in Annex I to Council Directive 93/42/EEC [**], or of conformity of the active implantable device part with the essential requirements laid down in Annex 1 to Council Directive 90/385/EEC [***];

c) se del caso, prove della conformità del dispositivo medico o del dispositivo medico impiantabile ai requisiti relativi all'EST/ESB di cui alla direttiva 2003/32/CE della Commissione [****];

(c) where applicable, evidence of compliance of the medical device or implantable medical device with the BSE/TSE requirements laid down in Commission Directive 2003/32/EC [****];

d) se disponibili, i risultati di qualsiasi valutazione della parte costituita dal dispositivo medico o dal dispositivo medico impiantabile attivo effettuata da un organismo notificato conformemente alla direttiva 93/42/CEE o alla direttiva 90/385/CEE.

(d) where available, the results of any assessment of the medical device part or the active implantable medical device part by a notified body in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC.

L'organismo notificato che ha effettuato la valutazione di cui alla lettera d) della presente sezione presenta, su richiesta dell'autorità competente che valuta la domanda, le informazioni relative ai risultati della valutazione a norma della direttiva 93/42/CEE o della direttiva 90/385/CEE. Con ciò si intendono tra l'altro le informazioni e i documenti contenuti nella domanda di valutazione della conformità in questione, se necessari ai fini della valutazione complessiva del medicinale per terapie avanzate combinate.

The notified body which has carried out the assessment referred to in point (d) of this section shall make available on request of the competent authority assessing the application, any information related to the results of the assessment in accordance with Directive 93/42/EEC or Directive 90/385/EEC. This may include information and documents contained in the conformity assessment application concerned, where necessary for the evaluation of the combined advanced therapy medicinal product as a whole.

4. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 4

4. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 4

4.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

4.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

I requisiti di cui alla parte I, modulo 4 del presente allegato relativi alle prove farmacologiche e tossicologiche dei medicinali possono non essere sempre appropriati a causa delle proprietà strutturali e biologiche uniche e diverse dei medicinali per terapie avanzate. I requisiti tecnici di cui alle sezioni 4.1, 4.2 e 4.3 indicano le modalità di applicazione dei requisiti di cui alla parte I del presente allegato ai medicinali per terapie avanzate. Se del caso e considerando le specificità dei medicinali per terapie avanzate, si sono introdotti requisiti supplementari.

The requirements of Part I, Module 4 of this Annex on the pharmacological and toxicological testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of advanced therapy medicinal products. The technical requirements in sections 4.1, 4.2 and 4.3 below explain how the requirements in Part I of this Annex apply to advanced therapy medicinal products. Where appropriate and taking into account the specificities of advanced therapy medicinal products, additional requirements have been set.

La motivazione dello sviluppo non clinico e i criteri applicati per la scelta delle specie e dei modelli pertinenti (in vitro o in vivo) vanno presentati e giustificati nella rassegna non clinica. I modelli animali scelti possono comprendere animali immunodeficienti, knockout, umanizzati o transgenici. Va preso in considerazione l'impiego di modelli omologhi (ad esempio cellule di topo analizzate nello stesso) o modelli che mimano una malattia, in particolare per gli studi di immunogenicità e immunotossicità.

The rationale for the non-clinical development and the criteria used to choose the relevant species and models (in vitro and in vivo) shall be discussed and justified in the non-clinical overview. The chosen animal model(s) may include immuno-compromised, knockout, humanised or transgenic animals. The use of homologous models (e.g. mouse cells analysed in mice) or disease mimicking models shall be considered, especially for immunogenicity and immunotoxicity studies.

Oltre all'ottemperanza ai requisiti di cui alla parte I, vanno garantiti la sicurezza, l'idoneità e la biocompatibilità di tutti i componenti strutturali (quali matrici, supporti e dispositivi) e di ogni sostanza supplementare (quali prodotti cellulari, biomolecole, biomateriali e sostanze chimiche) presenti nel prodotto finito. Si devono tenere in considerazione le relative proprietà fisiche, meccaniche, chimiche e biologiche.

In addition to the requirements of Part I, the safety, suitability and biocompatibility of all structural components (such as matrices, scaffolds and devices) and any additional substances (such as cellular products, biomolecules, biomaterials, and chemical substances), which are present in the finished product, shall be provided. Their physical, mechanical, chemical and biological properties shall be taken into account.

4.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

4.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products

Al fine di definire le dimensioni e la tipologia degli studi non clinici necessari a determinare il livello appropriato dei dati sulla sicurezza non clinica, si deve tenere conto della progettazione e del tipo di medicinale di terapia genica.

In order to determine the extent and type of non-clinical studies necessary to determine the appropriate level of non-clinical safety data, the design and type of the gene therapy medicinal product shall be taken into account.

4.2.1. Farmacologia

4.2.1. Pharmacology

a) Vanno condotti studi in vitro o in vivo delle azioni connesse all'uso terapeutico proposto (studi farmacodinamici della prova del concetto, vale a dire della "proof of concept") impiegando modelli nelle specie animali appropriate al fine di dimostrare che la sequenza di acido nucleico raggiunge l'obiettivo designato (cellule o organo bersaglio) ed espleta la funzione prevista (livello di espressione e attività funzionale). Negli studi clinici si indicano la durata della funzione della sequenza di acido nucleico e il regime posologico proposto.

(a) In vitro and in vivo studies of actions relating to the proposed therapeutic use (i.e. pharmacodynamic "proof of concept" studies) shall be provided using models and relevant animal species designed to show that the nucleic acid sequence reaches its intended target (target organ or cells) and provides its intended function (level of expression and functional activity). The duration of the nucleic acid sequence function and the proposed dosing regimen in the clinical studies shall be provided.

b) Selettività del bersaglio: quando un medicinale di terapia genica è destinato ad avere una funzionalità selettiva o limitata al bersaglio, vanno condotti studi volti a confermare la specificità e la durata della funzionalità e dell'attività nei tessuti e nelle cellule bersaglio.

(b) Target selectivity: When the gene therapy medicinal product is intended to have a selective or target-restricted functionality, studies to confirm the specificity and duration of functionality and activity in target cells and tissues shall be provided.

4.2.2. Farmacocinetica

4.2.2. Pharmacokinetics

a) Gli studi di biodistribuzione comprendono ricerche sulla persistenza, sulla clearance e sulla mobilizzazione. Gli studi di biodistribuzione valutano inoltre il rischio di trasmissione nella linea germinale.

(a) Biodistribution studies shall include investigations on persistence, clearance and mobilisation. Biodistribution studies shall additionally address the risk of germline transmission.

b) Si effettuano studi sulla disseminazione e sul rischio di trasmissione a terzi nell'ambito della valutazione del rischio ambientale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

(b) Investigations of shedding and risk of transmission to third parties shall be provided with the environmental risk assessment, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.

4.2.3. Tossicologia

4.2.3. Toxicology

a) Si valuta la tossicità del medicinale di terapia genica come prodotto finito. Inoltre, a seconda della tipologia di prodotto, va considerata la possibilità di effettuare singole prove sulla sostanza attiva e sugli eccipienti; va valutato l'effetto in vivo di prodotti legati a una sequenza espressa di acido nucleico non destinati alla funzione fisiologica.

(a) Toxicity of the finished gene therapy medicinal product shall be assessed. In addition, depending on the type of product, individual testing of active substance and excipients shall be taken into consideration, the in vivo effect of expressed nucleic acid sequence-related products which are not intended for the physiological function shall be evaluated.

b) Gli studi sulla tossicità per somministrazione unica possono essere combinati a studi farmacocinetici e farmacologici di sicurezza, ad esempio per valutare la persistenza.

(b) Single-dose toxicity studies may be combined with safety pharmacology and pharmacokinetic studies, e.g. to investigate persistence.

c) Si effettuano studi di tossicità per somministrazione ripetuta se si prevede una somministrazione multipla all'uomo. La modalità e il programma di somministrazione devono riflettere precisamente il dosaggio clinico previsto. Nei casi in cui la somministrazione unica può portare a una funzionalità prolungata della sequenza di acido nucleico nell'uomo, va presa in considerazione la possibilità di effettuare studi di tossicità ripetuta. La durata degli studi può essere maggiore rispetto a normali studi di tossicità, a seconda della persistenza del medicinale di terapia genica e dei potenziali rischi previsti. Va fornita una giustificazione della durata dello studio.

(c) Repeated dose toxicity studies shall be provided when multiple dosing of human subjects is intended. The mode and scheme of administration shall closely reflect the planned clinical dosing. For those cases where single dosing may result in prolonged functionality of the nucleic acid sequence in humans, repeated toxicity studies shall be considered. The duration of the studies may be longer than in standard toxicity studies depending on the persistence of the gene therapy medicinal product and the anticipated potential risks. A justification for the duration shall be provided.

d) Si effettuano studi sulla genotossicità. Tuttavia, normali studi di genotossicità devono essere condotti solo se necessari per valutare un'impurità specifica o un componente del sistema di trasmissione.

(d) Genotoxicity shall be studied. However, standard genotoxicity studies shall only be conducted when they are necessary for testing a specific impurity or a component of the delivery system.

e) Si effettuano studi di cancerogenicità. Non sono richiesti normali studi di cancerogenicità nei roditori per tutto l'arco della vita. Tuttavia, a seconda del tipo di prodotto, si valuta il potenziale tumorigenico con adeguati modelli in vitro/in vivo.

(e) Carcinogenicity shall be studied. Standard lifetime rodent carcinogenicity studies shall not be required. However, depending on the type of product, the tumourigenic potential shall be evaluated in relevant in vivo/in vitro models.

f) Tossicità riproduttiva e sullo sviluppo. Si effettuano studi relativi agli effetti sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva in generale. Si conducono studi di tossicità embrio-fetale e perinatale e studi sulla trasmissione nella linea germinale, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

(f) Reproductive and developmental toxicity: Studies on the effects on fertility and general reproductive function shall be provided. Embryo-foetal and perinatal toxicity studies and germline transmission studies shall be provided, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.

g) Ulteriori studi di tossicità

(g) Additional toxicity studies

- Studi di integrazione: si effettuano studi di integrazione per ogni medicinale di terapia genica a meno che non esista una giustificazione scientifica per l'esclusione di tali studi, ad esempio se le sequenze di acido nucleico non entrano nel nucleo cellulare. Quanto ai medicinali di terapia genica per i quali non si prevede una capacità di integrazione, si effettuano studi di integrazione se i dati relativi alla biodistribuzione indicano un rischio di trasmissione nella linea germinale.

- Integration studies: integration studies shall be provided for any gene therapy medicinal product, unless the lack of these studies is scientifically justified, e.g. because nucleic acid sequences will not enter into the cell nucleus. For gene therapy medicinal products not expected to be capable of integration, integration studies shall be performed, if biodistribution data indicate a risk for germline transmission.

- Immunogenicità e immunotossicità: si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici.

- Immunogenicity and immunotoxicity: potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.

4.3. Requisiti specifici per medicinali di terapia cellulare somatica e prodotti di ingegneria tessutale

4.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products

4.3.1. Farmacologia

4.3.1. Pharmacology

a) Gli studi farmacologici primari sono finalizzati a documentare la proof of concept. Si effettuano studi sull'interazione dei prodotti cellulari con il tessuto circostante.

(a) The primary pharmacological studies shall be adequate to demonstrate the proof of concept. The interaction of the cell-based products with the surrounding tissue shall be studied.

b) Si determina la quantità di prodotto necessaria a ottenere l'effetto desiderato/la dose efficace nonché, a seconda del tipo di prodotto, la frequenza di somministrazione.

(b) The amount of product needed to achieve the desired effect/the effective dose, and, depending on the type of product, the frequency of dosing shall be determined.

c) Si effettuano studi farmacologici secondari al fine di valutare potenziali effetti fisiologici non collegati all'effetto terapeutico desiderato del medicinale di terapia cellulare somatica, del prodotto di ingegneria tessutale oppure delle sostanze supplementari, poiché potrebbe verificarsi la secrezione di molecole biologicamente attive diverse dalle proteine di interesse o queste ultime potrebbero avere siti bersaglio indesiderati.

(c) Secondary pharmacological studies shall be taken into account to evaluate potential physiological effects that are not related to the desired therapeutic effect of the somatic cell therapy medicinal product, of the tissue engineered product or of additional substances, as biologically active molecules besides the protein(s) of interest might be secreted or the protein(s) of interest could have unwanted target sites.

4.3.2. Farmacocinetica

4.3.2. Pharmacokinetics

a) Non sono richiesti studi farmacocinetici convenzionali per analizzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione. Tuttavia, vanno analizzati parametri quali vitalità, sopravvivenza, distribuzione, crescita, differenziazione e migrazione, salvo in casi debitamente giustificati nella domanda in base al tipo di prodotto in questione.

(a) Conventional pharmacokinetic studies to investigate absorption, distribution, metabolism and excretion shall not be required. However, parameters such as viability, longevity, distribution, growth, differentiation and migration shall be investigated, unless otherwise duly justified in the application on the basis of the type of product concerned.

b) Per i medicinali di terapia cellulare somatica e i prodotti di ingegneria tessutale che producono biomolecole attive a livello sistemico, si effettuano studi di distribuzione, durata e livello di espressione di tali molecole.

(b) For somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products, producing systemically active biomolecules, the distribution, duration and amount of expression of these molecules shall be studied.

4.3.3. Tossicologia

4.3.3. Toxicology

a) Occorre valutare la tossicità del prodotto finito. Va presa in considerazione la possibilità di effettuare singole prove sulle sostanze attive, sugli eccipienti, sulle sostanze supplementari e su tutte le impurità correlate al processo.

(a) The toxicity of the finished product shall be assessed. Individual testing of active substance(s), excipients, additional substances and any process-related impurities shall be taken into consideration.

b) La durata delle osservazioni può essere maggiore rispetto ai normali studi di tossicità e deve prendere in considerazione la durata di vita attesa del medicinale insieme al suo profilo farmacodinamico e farmacocinetico. Va fornita una giustificazione della durata delle osservazioni.

(b) The duration of observations may be longer than in standard toxicity studies and the anticipated lifespan of the medicinal product, together with its pharmacodynamic and pharmacokinetic profile, shall be taken into consideration. A justification of the duration shall be provided.

c) Non sono richiesti studi convenzionali di cancerogenicità e genotossicità, salvo per quanto riguarda il potenziale tumorigenico del prodotto.

(c) Conventional carcinogenicity and genotoxicity studies shall not be required, except with regard to the tumourigenic potential of the product.

d) Si effettuano studi sui potenziali effetti immunogenici e immunotossici.

(d) Potential immunogenic and immunotoxic effects shall be studied.

e) Nel caso di prodotti cellulari contenenti cellule animali, si valutano le specifiche questioni di sicurezza a essi associate, quali la trasmissione di agenti patogeni xenogenici all'uomo.

(e) In the case of cell-based products containing animal cells, the associated specific safety concerns such as transmission to humans of xenogeneic pathogens shall be addressed.

5. REQUISITI SPECIFICI RELATIVI AL MODULO 5

5. SPECIFIC REQUIREMENTS REGARDING MODULE 5

5.1. Requisiti specifici per tutti i medicinali per terapie avanzate

5.1. Specific requirements for all advanced therapy medicinal products

5.1.1. I requisiti specifici indicati nella presente sezione della parte IV rappresentano requisiti supplementari a quelli stabiliti nel modulo 5 della parte I del presente allegato.

5.1.1. The specific requirements in this section of Part IV are additional requirements to those set in Module 5 in Part I of this Annex.

5.1.2. Se l'impiego clinico di medicinali per terapie avanzate richiede una terapia concomitante specifica e procedure chirurgiche, va studiata e descritta la procedura terapeutica nel suo complesso. Vanno fornite informazioni relative alla standardizzazione e all'ottimizzazione di tali procedure durante lo sviluppo clinico.

5.1.2. Where the clinical application of advanced therapy medicinal products requires specific concomitant therapy and involve surgical procedures, the therapeutic procedure as a whole shall be investigated and described. Information on the standardisation and optimisation of those procedures during clinical development shall be provided.

Se i dispositivi medici usati durante le procedure chirurgiche per l'applicazione, l'impianto o la somministrazione del medicinale per terapie avanzate possono avere un impatto sull'efficacia o sulla sicurezza del prodotto per terapie avanzate, vanno fornite informazioni relative a tali dispositivi.

Where medical devices used during the surgical procedures for application, implantation or administration of the advanced therapy medicinal product may have an impact on the efficacy or safety of the advanced therapy product, information on these devices shall be provided.

Si definiscono le competenze specifiche necessarie a effettuare l'applicazione, l'impianto, la somministrazione o le attività di follow-up. Se necessario, si fornisce il piano di formazione degli operatori sanitari in merito alle procedure d'uso, applicazione, impianto o somministrazione di tali prodotti.

Specific expertise required to carry out the application, implantation, administration or follow-up activities shall be defined. Where necessary, the training plan of health care professionals on the use, application, implantation or administration procedures of these products shall be provided.

5.1.3. Poiché, a causa della natura dei medicinali per terapie avanzate, il loro processo di fabbricazione può cambiare durante lo sviluppo clinico, può essere necessario effettuare studi supplementari per dimostrare la comparabilità.

5.1.3. Given that, due to the nature of advanced therapy medicinal products, their manufacturing process may change during clinical development, additional studies to demonstrate comparability may be required.

5.1.4. Durante lo sviluppo clinico, si valutano i rischi emersi derivati da potenziali agenti infettivi o dall'uso di materiale di origine animale nonché i provvedimenti presi per ridurre tali rischi.

5.1.4. During clinical development, risks arising from potential infectious agents or the use of material derived from animal sources and measures taken to reduce such risk shall be addressed.

5.1.5. Studi di determinazione dei dosaggi definiscono il dosaggio e il programma di impiego.

5.1.5. Dose selection and schedule of use shall be defined by dose-finding studies.

5.1.6. L'efficacia delle indicazioni proposte va supportata da risultati pertinenti di studi clinici su end point clinicamente significativi rispetto all'impiego previsto. In determinate condizioni cliniche, possono essere richieste prove dell'efficacia a lungo termine. Si indica la strategia applicata per la valutazione dell'efficacia a lungo termine.

5.1.6. The efficacy of the proposed indications shall be supported by relevant results from clinical studies using clinically meaningful endpoints for the intended use. In certain clinical conditions, evidence of long-term efficacy may be required. The strategy to evaluate long-term efficacy shall be provided.

5.1.7. Il piano di gestione del rischio deve comprendere una strategia per garantire un follow-up a lungo termine della sicurezza e dell'efficacia.

5.1.7. A strategy for the long-term follow-up of safety and efficacy shall be included in the risk management plan.

5.1.8. Per i medicinali per terapie avanzate combinate, gli studi di efficacia e sicurezza sono progettati e realizzati considerando il prodotto combinato nel suo complesso.

5.1.8. For combined advanced therapy medicinal products, the safety and efficacy studies shall be designed for and performed on the combined product as a whole.

5.2. Requisiti specifici per i medicinali di terapia genica

5.2. Specific requirements for gene therapy medicinal products

5.2.1. Studi di farmacocinetica nell'uomo

5.2.1. Human pharmacokinetic studies

Gli studi di farmacocinetica nell'uomo comprendono i seguenti aspetti:

Human pharmacokinetic studies shall include the following aspects:

a) studi di disseminazione per valutare l'escrezione dei medicinali di terapia genica;

(a) shedding studies to address the excretion of the gene therapy medicinal products;

b) studi di biodistribuzione;

(b) biodistribution studies;

c) studi farmacocinetici del medicinale e delle frazioni di espressione genica (ad esempio proteine espresse o firme genomiche).

(c) pharmacokinetic studies of the medicinal product and the gene expression moieties (e.g. expressed proteins or genomic signatures).

5.2.2. Studi di farmacodinamica nell'uomo

5.2.2. Human pharmacodynamic studies

Gli studi di farmacodinamica nell'uomo valutano l'espressione e la funzione della sequenza di acido nucleico successivamente alla somministrazione del medicinale di terapia genica.

Human pharmacodynamic studies shall address the expression and function of the nucleic acid sequence following administration of the gene therapy medicinal product.

5.2.3. Studi sulla sicurezza

5.2.3. Safety studies

Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:

Safety studies shall address the following aspects:

a) la comparsa del vettore competente per la replicazione;

(a) emergence of replication competent vector;

b) la comparsa di nuovi ceppi;

(b) emergence of new strains;

c) la ricombinazione delle sequenze genomiche esistenti;

(c) reassortment of existing genomic sequences;

d) la proliferazione neoplastica dovuta a mutagenicità inserzionale.

(d) neoplastic proliferation due to insertional mutagenicity.

5.3. Requisiti specifici per i medicinali di terapia cellulare somatica

5.3. Specific requirements for somatic cell therapy medicinal products

5.3.1. Medicinali di terapia cellulare somatica in cui la modalità d'azione è basata sulla produzione di una o più biomolecole attive definite

5.3.1. Somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s)

Per i medicinali di terapia cellulare somatica la cui modalità d'azione è basata sulla produzione di una o più biomolecole attive definite, ove possibile si esamina il profilo farmacocinetico (in particolare la distribuzione, la durata e il livello di espressione) di tali molecole.

For somatic cell therapy medicinal products where the mode of action is based on the production of defined active biomolecule(s), the pharmacokinetic profile (in particular distribution, duration and amount of expression) of those molecules shall be addressed, if feasible.

5.3.2. Biodistribuzione, persistenza e attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica

5.3.2. Biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components

La biodistribuzione, la persistenza e l'attecchimento a lungo termine dei componenti del medicinale di terapia cellulare somatica vanno presi in considerazione durante lo sviluppo clinico.

The biodistribution, persistence and long-term engraftment of the somatic cell therapy medicinal product components shall be addressed during the clinical development.

5.3.3. Studi sulla sicurezza

5.3.3. Safety studies

Gli studi sulla sicurezza comprendono i seguenti aspetti:

Safety studies shall address the following aspects:

a) la distribuzione e l'attecchimento successivi alla somministrazione;

(a) distribution and engrafting following administration;

b) l'attecchimento ectopico;

(b) ectopic engraftment;

c) la trasformazione oncogenica e la fedeltà delle linee cellulari/tessutali.

(c) oncogenic transformation and cell/tissue lineage fidelity.

5.4. Requisiti specifici per i prodotti di ingegneria tessutale

5.4. Specific requirements for tissue engineered products

5.4.1. Studi farmacocinetici

5.4.1. Pharmacokinetic studies

Qualora studi farmacocinetici convenzionali non siano pertinenti per i prodotti di ingegneria tessutale, durante lo sviluppo clinico si valutano la biodistribuzione, la persistenza e la degradazione dei componenti dei prodotti di ingegneria tessutale.

Where conventional pharmacokinetic studies are not relevant for tissue engineered products, the biodistribution, persistence and degradation of the tissue engineered product components shall be addressed during the clinical development.

5.4.2. Studi farmacodinamici

5.4.2. Pharmacodynamic studies

Gli studi farmacodinamici sono progettati e concepiti appositamente in funzione delle specificità dei prodotti di ingegneria tessutale. Vanno documentate la proof of concept e la cinetica del prodotto per ottenere la rigenerazione, la riparazione o la sostituzione previste. Vanno presi in considerazione adeguati marcatori farmacodinamici, relativi alle funzioni e alla struttura previste.

Pharmacodynamic studies shall be designed and tailored to the specificities of tissue engineered products. The evidence for the "proof of concept" and the kinetics of the product to obtain the intended regeneration, repairing or replacement shall be provided. Suitable pharmacodynamic markers, related to the intended function(s) and structure shall be taken into account.

5.4.3. Studi sulla sicurezza

5.4.3. Safety studies

Si applica la sezione 5.3.3.

Section 5.3.3 shall apply.

[*] GU L 102 del 7.4.2004, pag. 48.

[*] OJ L 102, 7.4.2004, p. 48.

[**] GU L 169 del 12.7.1993, pag. 1.

[**] OJ L 169, 12.7.1993, p. 1.

[***] GU L 189 del 20.7.1990, pag. 17.

[***] OJ L 189, 20.7.1990, p. 17.

[****] GU L 105 del 26.4.2003, pag. 18."

[****] OJ L 105, 26.4.2003, p. 18."